La Newsletter Recherche N° 5

Kisspeptine, neurones coupe-faim, thérapie des PCC/PGL malins métastatiques, hormones thyroïdiennes maternelles , DXM serial killer d’ovogonies .....

SFE - La Newsletter Recherche de la SFE

 
Sommaire  

1- Nadine Binart : Kisspeptine, le lien entre hyperprolactinémie et infertilité

2- Sébastien Bouret : De la naissance des neurones coupe-faim

3- Cécile Chougnet; Sophie Leboulleux; Eric Baudin : Traitement par sunitinib : nouvelle thérapie chez les patients avec phéochromocytomes et paragangliomes malins métastatique ?

4- Barbara Demeneix, Jean-Baptiste Fini : Un rôle des hormones thyroïdiennes maternelles dans le développement cérébral?

5- Nelly Frydman : La dexaméthasone un « serial killer » d’ovogonies

6- Marie-Pierre Moisan : Comment la transcortine plasmatique influence l’effet du stress sur la mémoire.

7- Caroline Silve : Quand les européens s’associent, l’AMPc se dévoile

8- Olivier Steichen : HAP : TDM + K + MDRD = CVS

9- Joëlle Taieb, Michaël Grynberg :Régulation de l’AMH par l’estradiol : une piste physiopathologique pour le syndrome des ovaires polykystiques ?

10- Delphine Vezzosi- Jérôme Bertherat: Le gène de la phosphodiestérase 11A : un nouveau gène de susceptibilité des hyperplasies macronodulaires bilatérales des surrénales ?
 

 
 
 1- Nadine Binart
Kisspeptine, le lien entre hyperprolactinémie et infertilité

L’hyperprolactinémie, après le syndrome des ovaires polykystiques, est l’étiologie la plus fréquente des troubles du cycle et une cause d’infertilité par anovulation chez la femme. On pensait que les taux élevés de prolactine altéraient la pulsatilité des neurones à GnRH situés dans l'hypothalamus, or très peu de neurones à GnRH expriment le récepteur de la prolactine [1]. L'équipe de Jacques Young et Nadine Binart (Unité Inserm 693) a fait l’hypothèse que le mécanisme pouvait être relayé par les neurones à kisspeptine puissants stimulateurs de la GnRH. Grâce à un modèle de souris hyperprolactinémique mimant la pathologie, les chercheurs ont démontré un arrêt de la cyclicité, une anovulation et une baisse de l'expression de kisspeptine au niveau hypothalamique [2]. Ce déficit gonadotrope est corrigé par l’administration de kisspeptine. La sécrétion de GnRH in vitro sur des tranches d’hypothalamus, qui est inhibée en présence de prolactine, est rétablie par la kisspeptine. Cette série d’expériences met en lumière le chainon manquant de l’hypogonadisme et indique que l’administration de kisspeptine pourrait être une thérapeutique alternative pour restaurer la fertilité des femmes dont les adénomes sont résistants aux médicaments actuels.

[1]     Grattan DR, Jasoni CL, Liu X, Anderson GM, and Herbison AE 2007. Prolactin regulation of gonadotropin-releasing hormone neurons to suppress luteinizing hormone secretion in mice. Endocrinology 148:4344-4351.
[2]     Sonigo C, Bouilly J, Carré N, Tolle V, Caraty A, Tello J, Simony-Conesa FJ, Millar R, Young J, Binart N 2012. Hyperprolactinemia induced ovarian acyclicity is reversed by kisspeptin administration. J Clin Invest 122:3791-3795.

 
 2- Sébastien Bouret
De la naissance des neurones coupe-faim

L’hypothalamus est considéré comme une région-clef du cerveau dans l’intégration et la transmission des fonctions homéostasiques et endocrines. Ainsi, un dysfonctionnement de certains noyaux hypothalamiques (tels que les noyaux arqué et ventro-médian) entraîne une obésité morbide ainsi qu’un diabète, révélant le rôle prépondérant de ces noyaux dans la régulation du métabolisme énergétique et glucidique. De plus, l’hypothalamus est un centre intégrateur majeur des rétroactions hormonales périphériques pour lesquelles il possède les récepteurs compétents (leptine, insuline, ghréline, ...). Si cette anatomie est établie dans ses grandes lignes, les fenêtres temporelles pendant lesquelles l’hypothalamus se développe sont encore mal connues. Des chercheurs de l’unité Inserm 837 de Lille viennent d’identifier, au cours de l’embryogenèse, la date de naissance des différentes populations neuronales jouant un rôle important dans le contrôle du métabolisme énergétique à l’âge adulte [1]. La majorité des neurones composant l’hypothalamus naissent durant la deuxième moitié de la gestation chez la souris. Fait remarquable, les neurones hypothalamiques qui transmettent les effets anorexigènes de la leptine naissent pendant une période très courte située au douzième jour de vie post-natale. Ces travaux révèlent l’existence de fenêtres de vulnérabilité pour l’hypothalamus pendant lesquelles des changements environnementaux, notamment nutritionnels et hormonaux, pourraient perturber le nombre de cellules composant cette région du cerveau ainsi que leur phénotype chimique et ainsi favoriser l’apparition de pathologies telles que l’obésité et le diabète.

[1]    Ishii Y, Bouret SG 2012. Embryonic birthdate of hypothalamic leptin-activated neurons in mice. Endocrinology 153:3657-3667.
 

 
 3- Cécile Chougnet - Sophie Leboulleux- Eric Baudin
Traitement par sunitinib : nouvelle thérapie chez les patients avec phéochromocytomes et paragangliomes malins métastatique ?

Les patients atteints de phéochromocytomes (PHEO) ou de paragangliomes (PGL) malins métastatiques ont un pronostic hétérogène, et les possibilités thérapeutiques sont limitées. Une étude rétrospective de 17 patients atteints de PHEO ou PGL métastatiques progressifs suivis à l’IGR et au MD Anderson Cancer Center et traités par sunitinib entre 2007 et 2011, a permis une réponse partielle chez 3 patients et une stabilité tumorale chez 5 patients, dont 4  ayant des métastases osseuses avec une réponse métabolique au TEP FDG [1]. La survie sans progression était de 4 mois, très variable d’un patient à l’autre (4 à 27 mois) et la médiane de survie globale après traitement était d’environ 27 mois. La moitié des patients hypertendus ont normalisé leur TA. La plupart des patients répondant au traitement étaient porteurs de la mutation SDHB. Au total, chez certains patients atteints de PHEO ou PGL métastatiques, le sunitinib apporte un bénéfice tant tumoral qu’anti-sécrétoire. L’étude prospective FISTMAPPP est ouverte en France pour confirmer ces résultats avec le sunitinib.

[1]    Ayala-Ramirez M, Chougnet CN, Amir Habra M, Palmer JL, Leboulleux S, Cabanillas ME, Caramella C, Anderson P, Al Ghuzlan A, Waguespack SG, Deandreis D, Baudin E, Jimenez C 2012. Treatment with sunitinib for patients with progressive metastatic pheochromocytomas and sympathetic paragangliomas. J Clin Endocrinol Metab 97:4040-4050.

 
 4- Barbara Demeneix - Jean-Baptiste Fini
Un rôle des hormones thyroïdiennes maternelles dans le développement cérébral?

Le rôle des hormones thyroïdiennes (HTs) dans le développement cérébral postnatal des mammifères est bien établi. Or, il a été montré récemment que les capacités cognitives et intellectuelles des enfants sont corrélées avec les concentrations maternelles en HT lors du développement fœtal. L’équipe de Barbara Demeneix (Muséum National d’Histoire Naturelle, Paris) a exploité l’accessibilité des embryons de xénope pour analyser les effets des HTs sur la neurogenèse lors des stades précoces [1]. Les chercheurs montrent que les HTs, leurs récepteurs et les désiodases présentent des variations dynamiques dans les tissus, avant la mise en place de la thyroïde. De plus, leurs résultats révèlent un rôle des HT dans la régulation de gènes impliqués dans la différenciation neuronale chez l’embryon. Finalement, il apparaît qu’un retardant de flammes, le TBBPA, interfère avec la signalisation HT–dépendant chez l’embryon et réduit le taux de prolifération des neuroblastes. Le TBBPA a été trouvé dans le sang de cordon de plus de 30% des femmes françaises. Ainsi, ces résultats soulignent que la présence ubiquitaire des xénobiotiques susceptibles de perturber la signalisation thyroïdienne pose d’importants enjeux de santé publique.

[1]    Fini JB, Le Mével S, Palmier K, Darras VM, I. Punzon I, Richardson SJ, Clerget-Froidevaux MS, Demeneix BA 2012. Thyroid hormone signaling in the Xenopus laevis embryo is functional and susceptible to endocrine disruption. Endocrinology 153:5068-5081.

 
 5- Nelly Frydman
La dexaméthasone un « serial killer » d’ovogonies

Les glucocorticoïdes passant la barrière placentaire comme la dexaméthasone (DEX) sont administrés à la femme enceinte pendant le travail pour induire la maturation pulmonaire des nouveaux-nés prématurés ou pendant toute la durée de la grossesse dans le cadre de pathologies maternelles comme le bloc en 21-hydroxylase ou les maladies auto-immunes. Les effets de la DEX sur le développement ovarien et l’ovogenèse n’ont pas été étudiés chez l’humain malgré des effets délétères observés chez le rongeur [1, 2]. L’équipe du Pr Gabriel Livera (Laboratoire de Développement des Gonades, INSERM UMR967/CEA/Universités Paris7 Paris11) a étudié pour la première fois l’effet in vitro de la DEX sur le développement de l’ovaire fœtal humain précoce (8-11 semaines de gestation). Il a ainsi été montré un effet délétère dose-dépendant de la DEX sur la survie des ovogonies. Une diminution importante de la densité germinale par augmentation de l’apoptose a été mise en évidence sous l’effet de la DEX [3]. Si cet effet est retrouvé in vivo, il pourrait altérer le nombre d’ovocytes présents à la naissance dans les ovaires des petites filles exposées pendant la vie fœtale et diminuer leur réserve ovarienne.

[1]    Van Merris V, Van Wemmel K, Cortvrindt R 2007. In vitro effects of dexamethasone on mouse ovarian function and pre-implantation embryo development. Reprod Toxicol 23:32-41.
[2]    Risti? N, Nestorovi? N, Manojlovi?-Stojanoski M, Filipovi? B, Sosi?-Jurjevi? B, Milosevi? V, Sekuli? M 2008. Maternal dexamethasone treatment reduces ovarian follicle number in neonatal rat offspring. J Microsc 232:549-557.
[3]    Poulain M, Frydmand N, Duquenne C, N’tumba-Byn T, Benachi A, Habert R, Rouiller-Fabre V, Livera G 2012. Dexamethasone induces germ cell apoptosis in the human fetal ovary. J Clin Endocrinol Metab 97:1890-1897.

 
 6- Marie-Pierre Moisan
Comment la transcortine plasmatique influence l’effet du stress sur la mémoire.

Un stimulus stressant génère un flot de glucocorticoïdes dans le cerveau contribuant à des  altérations mnésiques. L’équipe de Marie-Pierre Moisan (INRA, Univ. Bordeaux) en collaboration avec celle de Daniel Béracochéa (CNRS, Univ. Bordeaux) a montré que les souris déficientes en transcortine, protéine de liaison des glucocorticoïdes, étaient insensibles à l’altération par le stress du rappel mnésique [1]. Cette insensibilité est due à une montée trop faible de glucocorticoïdes après stress dans l’hippocampe. Les auteurs le démontrent d’une part, par la mesure par microdialyse intra-cérébrale des niveaux de glucocorticoïdes après stress et d’autre part, par l’infusion de glucocorticoïdes directement dans l’hippocampe rendant les animaux sensibles. De plus, cette étude montre que la montée trop faible de glucocorticoïdes après stress provient d’une clairance plus élevée de l’hormone dans le plasma chez les souris dépourvues de transcortine. Ces résultats indiquent le rôle clef de la transcortine dans le maintien d’une réserve de glucocorticoïdes circulants nécessaire aux réponses adaptatives de stress mais avec des conséquences délétères sur le rappel mnésique.

[1]    Minni AM, Dorey R, Pierard C, Dominguez G, Helbling JC, Foury A, Béracochéa D, Moisan MP 2012. Critical role of plasma corticosteroid-binding-globulin during stress to promote glucocorticoid delivery to the brain: impact on memory retrieval. Endocrinology 153:4766-4774.

 
 7- Caroline Sive
Quand les européens s’associent, l’AMPc se dévoile

De nombreux récepteurs d’hormones activent la production d’AMPc via couplage à la protéine Gsa et activation de l'adénylyl-cyclase. Les mutations hétérozygotes perte de fonction de Gsa d'origine maternelle sont connues de longue date pour causer la pseudohypoparathyroidïe de type 1a (PHP1a), syndrome dysmorphique (ostéodystrophie d'Albright) avec résistance pluri-hormonale.  L'acrodysostose est une ostéochondrodysplasie rare présentant des similarités phénotypiques avec la PHP1a. Deux gènes de la voie de l'AMPc, PRKAR1A et PDE4D, codant pour des protéines agissant en aval de la protéine Gsa ont été récemment impliqués dans l'acrodysostose. Grâce à une collaboration européenne entre des pédiatres et biologistes moléculaires, l’équipe du Dr Caroline Silve rapporte la plus grande série de patients avec acrodysostose [1].  Cette étude permet de décrire des corrélations phénotype-génotype cliniques, hormonales et squelettiques. En particulier, bien que tous les patients ADOHR (acrodysotosose et mutations de PRKAR1A) soient résistants à la PTH et à la TSH, on n’observe pas de résistance hormonale chez les patients ADOP4 (acrodysotosose et mutations de PDE4D). Ces résultats indiquent que l'analyse des traits phénotypiques propres aux patients PHP1a, ADOHR et ADOP4 permet de préciser les fonctions spécifiques de Gsa, PRKAR1A et PDE4D, partenaires majeurs de la signalisation de l'AMPc, en physiologie et pathologie. 

[1] Linglart A, Fryssira H, Hiort O, Holterhus PM, Perez de Nanclares G, Argente J, Heinrichs C, Kuechler A, Mantovani G, Leheup B, Wicart P, Chassot V, Schmidt D, Rubio-Cabezas O, Richter-Unruh A, Berrade S, Pereda A, Boros E, Muñoz-Calvo MT, Castori M, Gunes Y, Bertrand G, Bougnères P, Clauser E, Silve C 2012. PRKAR1A and PDE4D mutations cause acrodysostosis but two distinct syndromes with or without GPCR-signaling hormone resistance. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Oct 5.

 
 8- Olivier Steichen
 HAP : TDM + K + MDRD = CVS

L'hyperaldostéronisme primaire (HAP) est responsable de 15 à 20% des hypertensions résistantes. La surrénalectomie peut être proposée lorsque l'hypersécrétion d'aldostérone est unilatérale. Le cathétérisme veineux des surrénales (CVS) est l'examen de référence pour faire le diagnostic de latéralisation. Cependant, cet examen est peu répandu, non standardisé et invasif [1]. Nous avons analysé 87 patients consécutifs ayant eu un CVS valide dans l’unité d’hypertension de l’HEGP (Paris), afin de prédire la latéralisation à partir des variables cliniques, biologiques et radiologiques disponibles en routine [2]. Chez 41% des patients, le scanner montrait un nodule solitaire et hypodense > 8 mm de diamètre, le reste des surrénales ipsi- et controlatérale étant lisses et fines. Lorsqu’en plus il y avait sous traitement neutre une kaliémie < 3,5 mmol/l et/ou un débit de filtration glomérulaire estimé (MDRD) > 100 ml/min/1,73m², le CVS était toujours latéralisé du coté de l’adénome. Si ce critère est validé dans une population indépendante, il pourrait éviter le CVS à 30% des patients ayant un HAP.

[1]     Stewart PM, Allolio B 2010. Adrenal vein sampling for Primary Aldosteronism: time for a reality check. Clin Endocrinol (Oxf) 72:146-148.
[2]     Küpers EM, Amar L, Raynaud A, Plouin PF, Steichen O 2012. A clinical prediction score to diagnose unilateral primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab 97:3530-3537.

 
 9- Joëlle Taieb - Michaël Grynberg
Régulation de l’AMH par l’estradiol : une piste physiopathologique pour le syndrome des ovaires polykystiques ?

L’AMH, une glycoprotéine produite exclusivement par les cellules de la granulosa des follicules en croissance, semble jouer un rôle inhibiteur fondamental dans le processus de folliculogénèse. Cependant, les facteurs qui régulent la production d’AMH ovarienne sont mal établis. Si les gonadotrophines semblent être impliquées [1], le rôle des stéroïdes sexuels et notamment des estrogènes reste discuté. Une équipe, dirigée par le Dr Nathalie di Clemente à Clamart, au sein de l’Unité Inserm 782, a montré par des études en gène rapporteur sur lignée de cellules de la granulosa (CG) que l’expression du gène de l’AMH est régulée de manière différentielle par l’estradiol en fonction du type de récepteur à ce stéroïde qui est mis en jeu. En effet, l’œstradiol diminue l’expression de l’ARNm de l’AMH dans les CG qui expriment principalement ER? tandis qu’il l’augmente au sein des cellules exprimant en majorité ER?. Par ailleurs, l’effet stimulateur de la FSH sur l’expression d’AMH est aboli par l’estradiol en présence d’ER? [2]. Ainsi, la réduction de l’expression d’AMH dans les CG issues de follicules humains matures, qui expriment principalement ER?, est probablement en relation avec l’augmentation des concentrations d’estradiol sériques en phase folliculaire tardive. D’autre part, l’augmentation de l’AMH sérique, caractéristique de certaines pathologies telles que les tumeurs de la granulosa et le syndrome des ovaires polykystiques, est possiblement en rapport avec un manque d’effet inhibiteur (ER?) ou un excès d’effet stimulateur (ER?) de l’estradiol sur l’expression d’AMH.  

[1]    Taieb J, Grynberg M, Pierre A, Arouche N, Massart P, Belville C, Hesters L, Frydman R, Catteau-Jonard S, Fanchin R, Picard JY, Josso N, Rey RA, di Clemente N 2011. FSH and its second messenger cAMP stimulate the transcription of human anti-Müllerian hormone in cultured granulosa cells. Mol Endocrinol 25:645-655.
[2]    Grynberg M, Pierre A, Rey R, Leclerc A, Arouche N, Hesters L, Catteau-Jonard S, Frydman R, Picard J.Y., Fanchin R, Veitia R, di Clemente N, Taieb J 2012. Differential regulation of ovarian anti-müllerian hormone (AMH) by estradiol through ?- and ?-estrogen receptors. J Clin Endocrinol Metab 97:1649-1657.

 10- Delphine Vezzosi- Jérôme Bertherat 
Le gène de la phosphodiestérase 11A : un nouveau gène de susceptibilité des hyperplasies macronodulaires bilatérales des surrénales ?

Des facteurs génétiques sont supposés importants dans l’hyperplasie macronodulaires bilatérales des surrénales indépendante de l’ACTH (AIMAH). La phosphodiestérase 11A (PDE11A) est une enzyme clé de régulation de la voie de l’AMPc. L’étude menée par l’équipe de Jérôme Bertherat a permis de montrer que la fréquence des variants faux sens de PDE11A est significativement plus élevée chez 46 patients porteurs d’une AIMAH comparés à 192 sujets contrôles appariés pour l’âge et le sexe (28% vs 7.2%, p = 5×10-5) [1]. Par ailleurs, la transfection de deux de ces variants faux sens, D609N et M878V est responsable d’une élévation du niveau d’AMPc dans les cellules transfectées avec les variants comparées aux cellules transfectées avec le gène PDE11A sauvage. L’analyse de la dynamique temporelle de l’AMPc met parallèlement en évidence une élévation plus précoce et plus rapide de l’AMPc dans les cellules transfectées avec les variants. Enfin, l’activité transcriptionnelle est significativement plus élevée dans les cellules transfectées avec les variants. Il semble donc que le gène PDE11A joue un rôle de susceptibilité dans l’AIMAH.

[1]    Vezzosi D, Libé R, Baudry C, Rizk-Rabin M, Horvath A, Levy I, René-Corail F, Ragazzon B, Stratakis CA, Vandecasteele G, Bertherat J 2012. Phosphodiesterase 11A (PDE11A) gene defects in patients with ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia (AIMAH): functional variants may contribute to genetic susceptibility of bilateral adrenal tumors. J Clin Endocrinol Metab 97:2063-2069.