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La Newsletter Recherche N° 12 Septembre 2014


SFE - La Newsletter Recherche de la SFE
Editorial

Le Conseil Scientifique Pérenne de la SFE a décidé de mettre à l'honneur certains articles publiés par des équipes francophones dans les grands journaux de la discipline. Ces brèves, rédigées par les auteurs des articles, seront affichées sur la page Recherche du site web de la SFE et diffusées à tous les membres de la Société sous forme d'une Newsletter. Cette opération vise un double objectif. Il s'agit en premier lieu de témoigner de la vitalité de la recherche fondamentale et/ou translationnelle dans les laboratoires de la communauté francophone, et ainsi de contribuer à une juste reconnaissance de notre discipline par les organismes de tutelle. Il s'agit également de resserrer les liens entre la SFE et les endocrinologues fondamentalistes qui, force est de le reconnaître, participent moins activement que les cliniciens aux activités de la Société, notamment aux congrès annuels. Nous espérons que ces brèves vous donneront envie de lire les articles publiés par nos collègues de la communauté francophone dans les meilleurs périodiques d'endocrinologie et qu'elles montreront à leurs auteurs que la SFE peut contribuer à faire connaître leurs travaux.

Hubert Vaudry

Sommaire Lettre n°12

1- Karine Clément - Aurélie Cotillard : Adipocytes chez l’obèse: attention à votre taille !

2- Johnny Deladoëy : Le langage des gènes: contrôle épigénétique de l’expression de FOXE1 dans la thyroïde?

3- Hélène Gilgenkrantz : L’hormone de croissance au secours de la régénération du foie stéatosique

4- Enzo Lalli : La réponse au stress oxydatif module la tumorigenèse corticosurrénalienne

5- Philippe Lefebvre - Frédérik Oger : Obésité: quand les cellules du tissu adipeux se miRtamorphosent

6- Marc Lombès : Un récepteur peut en cacher un autre, une nouvelle voie d’action rénale du FGF23

7- Pierre-Yves Scarabin : Risque cardiovasculaire chez les femmes ménopausées: les estrogènes en cause

8- Véronique Tardy-Guidollet : Prise en charge prénatale de la forme classique de déficit en 21-hydroxylase : des progrès à poursuivre en 2014

9- Svetlana Uzbekova : Le cumulus: gardien du feu énergétique de l’ovocyte?

10- Maria-Christina Zennaro : Le récepteur minéralocorticoïde, histoire de sel, de stress et de metabolisme!


 
 1- Karine Clément - Aurélie Cotillard
Adipocytes chez l’obèse: attention à votre taille !

L’obésité est caractérisée par une augmentation du nombre et/ou de la taille des adipocytes. L’hypertrophie adipocytaire (augmentation de taille) adipocytaire a été associée au diabète de type 2 et à l’insulino-résistance depuis de nombreuses années, mais il n’y a pas de seuil décrit au delà duquel le risque d’insulino-résistance augmente significativement. En collaboration avec l’équipe de Matthias Blüher (Leipzig, Allemagne), notre équipe a montré que ce concept d’un « seuil » d’hypertrophie adipocytaire (du tissu sous-cutané) associé au diabète ou à l’insulino-résistance était confirmé dans deux cohortes de femmes obèses candidates au bypass gastrique [1] ; ce malgré des spécificités régionales et des techniques différences nécessitant une évaluation cohorte-dépendante. Les patientes ayant des volumes adipocytaires élevés résolvaient moins bien leur statut d’insulinorésistance 6 mois après le « bypass » gastrique. L’hypertrophie adipocytaire est variable d’une personne à l’autre, c’est un phénotype du tissu adipeux dont il faudrait déterminer l’intérêt en clinique comme biomarqueur ou prédicteur de risque ou de réponse aux modulations nutritionnelles.

[1]    Cotillard A, Poitou C, Torcivia A, Bouillot JL, Dietrich A, Klöting N, Grégoire C, Lolmede K, Blüher M, Clément K 2014. Adipocyte size threshold matters: link with risk of type 2 diabetes and improved insulin-resistance after gastric bypass. J. Clin. Endocrinol. Metab. 99:E1466-E1470.

 
 2- Johnny Deladoëy
Le langage des gènes: contrôle épigénétique de l’expression de FOXE1 dans la thyroïde

Un défaut de migration résultant en une thyroïde sublinguale ectopique est la cause la plus fréquente de l’hypothyroïdie congénitale. Cette malformation survient le plus souvent de manière sporadique et la discordance des jumeaux monozygotiques est la règle. Il est donc plausible que des mécanismes épigénétiques contrôlent l’expression de gènes impliqués dans le développement thyroïdien. N’ayant pas trouvé de différence globale de méthylation entre thyroïdes ectopiques et eutopiques [1], Johnny Deladoëy et son équipe ont déterminé si deux tissus distincts (thyroïde et leucocytes) avaient un profil de méthylation différent. Pour ce faire, ils ont comparé le profil de méthylation de l’ADN thyroïdien et leucocytaire chez les mêmes sujets. Par une approche de séquençage au bisulfite du promoteur de FOXE1, seul gène impliqué dans la migration thyroïdienne chez la souris, ils ont découvert que deux dinucléotides CpG consécutifs situés dans un îlot CpG du promoteur sont hyperméthylés dans les leucocytes et non-méthylés dans la thyroïde. La méthylation de ces îlots est inversement associée à l’expression de FOXE1 [2]. L’expression de FOXE1 est donc «sous influence» épigénétique. Des études sont en cours afin de déterminer si des SNVs ou SNPs  présents dans cette région de FOXE1 sont associés à l’ectopie thyroïdienne: la génétique aura-t-elle rendez-vous avec l’épigénétique?


[1]    Abu-Khudir R, Paquette J, Lefort A, Libert F, Chanoine JP, Vassart G, Deladoey J 2010. Transcriptome, methylome and genomic variations analysis of ectopic thyroid glands. PLoS One 5:e13420.
[2]    Abu-Khudir R, Magne F, Chanoine JP, Deal C, Van Vliet G, Deladoey J 2014. Role for tissue-dependent methylation differences in the expression of FOXE1 in nontumoral thyroid glands. J. Clin. Endocrinol. Metab. 99:E1120-E1129.

 
 3- Hélène Gilgenkrantz
L’hormone de croissance au secours de la régénération du foie stéatosique

Il y a fort à parier que Prométhée était svelte !  En effet, eût-il été obèse ou son foie eût-il été stéatosique, le supplice infligé par l’aigle qui le dévorait, n’aurait pas été éternel. Et pour cause, la stéatose hépatique, caractérisée par l’accumulation de triglycérides dans les hépatocytes, souvent associée à un surpoids, entraîne un défaut de régénération du foie. Des chercheurs de l’équipe d’Hélène Gilgenkrantz (Institut Cochin), en collaboration avec des médecins de l’Hôpital Jean Verdier (Bondy)  ont tenté de décrypter les origines moléculaires de ce défaut. Ils observent une très forte diminution d’expression du récepteur EGFR dans le foie de patients stéatosiques [1].  Or, ce récepteur est une des cibles de la voie de l’hormone de croissance (GH). L’administration  de GH à des souris obèses et stéatosiques permet de restaurer, au moins partiellement, le défaut de régénération du foie gras. Ce résultat pourrait ouvrir une piste thérapeutique en cas de chirurgie avec large résection du foie chez l’obèse.

[1]    Collin de l’Hortet A, Zerrad-Saadi A, Prip-Buus C, Fauveau V, Helmy N, Ziol M, Vons C, Billot K, Baud V, Gilgenkrantz H, Guidotti JE 2014. GH administration rescues fatty liver regeneration impairment by restoring GH/EGFR pathway deficiency. Endocrinology 155:2545-2554.

 
 4- Enzo Lalli
La réponse au stress oxydatif module la tumorigenèse corticosurrénalienne

Un facteur important dans la pathogenèse des tumeurs corticosurrénaliennes est la surexpression du facteur de transcription SF-1 (NR5A1) [1]. Dans les cellules cancéreuses corticosurrénaliennes, SF-1 régule l'expression d'un ensemble de gènes cibles de façon dépendante de son dosage. L'un de ces gènes (Vanin-1) code pour une enzyme (pantéthéinase) qui régule la réponse cellulaire au stress oxydatif en modulant la production du glutathion. Une nouvelle étude de l'équipe d'Enzo Lalli à l'IPMC CNRS de Sophia Antipolis, en collaboration avec Philippe Naquet au CIML de Marseille Luminy, a montré que la sévérité des lésions corticosurrénaliennes chez les souris qui surexpriment SF-1 est significativement réduite dans un fond génétique dépourvu du gène Vanin-1 [2]. Cet effet est éliminé par l'administration de la cystéamine, le produit de l'activité enzymatique de la Vanin-1. Ces résultats montrent pour la première fois que les mécanismes qui contrôlent la réponse au stress oxydatif ont un rôle important dans la tumorigenèse corticosurrénalienne.

[1]    Doghman M, Karpova T, Rodrigues GA, Arhatte M, De Moura J, Cavalli LR, Virolle V, Barbry P, Zambetti GP, Figueiredo BC, Heckert LL, Lalli E 2007. Increased steroidogenic factor-1 dosage triggers adrenocortical cell proliferation and cancer. Mol. Endocrinol. 21:2968-2987.
[2]    Latre de Late P, El Wakil A, Jarjat M, de Krijger RR, Heckert LL, Naquet P, Lalli E 2014. Vanin-1 inactivation antagonizes the development of adrenocortical neoplasia in Sf-1 transgenic mice. Endocrinology 155:2349-2354.

 
 5- Philippe Lefebvre - Frédérik Oger
Obésité: quand les cellules du tissu adipeux se miRtamorphosent

Le tissu adipeux blanc (TAB) est un tissu complexe composé de multiples types cellulaires dont les fonctions sont altérées dans l’obésité. Connu en tant que régulateurs post-transcriptionnels de l’expression génique, le rôle des miRNAs dans les fonctionnalités du TAB est encore méconnu. En utilisant un modèle génétique de l’obésité (souris ob/ob), l’équipe dirigée par le Dr. Philippe Lefebvre (INSERM U1011, Lille) a mis en évidence une régulation différentielle de l’expression des miRNAs dans le TAB viscéral des souris obèses comparativement aux souris sauvages [1]. Confirmée dans un modèle physiologique d’obésité, la mesure de l'expression des miRNAs a été effectuée dans les différentes populations cellulaires du TAB purifiées par FACS. Cette analyse a montré que les miRNAs les plus fortement dérégulés ont une expression variable en fonction du type cellulaire. De plus, ces travaux rapportent que les ARNm cibles de ces miRNAs, validés expérimentalement, présentent une expression inversement corrélée aux miRNAs identifiés, proposant de nouvelles pistes pour l’exploration de leurs rôles dans la fonctionnalité du TAB. Ces résultats mettent en lumière le rôle fondamental des miRNAs dans l’obésité au travers d’une régulation post-transcriptionnelle de l’expression génique dans les différentes populations cellulaires composant le TAB.

[1]    Oger F, Gheeraert C, Mogilenko D, Benomar Y, Molendi-Coste O, Bouchaert E, Caron S, Dombrowicz D, Pattou F, Duez H, Eeckhoute J, Staels B, Lefebvre P 2014. Cell-specific dysregulation of microRNA expression in obese white adipose tissue. J. Clin. Endocrinol. Metab. 99:2821-2833.

 
 6- Marc Lombès
Un récepteur peut en cacher un autre, une nouvelle voie d’action rénale du FGF23

L’expression des acteurs de la voie de signalisation relayant les effets rénaux du FGF23, fibroblast growth factor, qui contrôle le métabolisme minéral (Vit D, calcémie, phosphorémie) n’avait jamais été étudiée au cours du développement rénal chez l’homme. A partir d’un cas de syndrome de Sotos, pathologie génétique rare associant hypercalcémie néonatale transitoire d’étiopathogénie inconnue et délétion 5q35 emportant le gène FGFR4 (fibroblast growth factor receptor 4) une équipe franco-hollandaise a décrit pour la première fois l’ontogenèse rénale de FGFR4 et FGFR3, récepteurs de FGF23 [1]. Elle montre que l’expression des messagers et de la protéine de ces deux types de récepteurs, ainsi que celle de leur corécepteur Klotho, augmente au cours du développement rénal chez l’homme, et que le FGFR4 est plus fortement exprimé que le FGFR3 en période néonatale par rapport à l’adulte. Ces résultats inédits démontrent que la délétion hétérozygote de FGFR4 dans le syndrome de Sotos est responsable d’une altération de la signalisation de FGF23 en période néonatale et explique en partie l’hypercalcémie transitoire. Ce travail  apporte de nouvelles informations sur l’équilibre minéral dans l’enfance d’un intérêt majeur pour les endocrinologues pédiatres.

[1]    Mutsaers HA, Levtchenko EN, Martinerie L, Pertijs JC, Allegaert K, Devriendt K, Masereeuw R, Monnens LA, Lombès M 2014. switch in FGFR3 and -4 expression profile during human renal development may account for transient hypercalcemia in patients with sotos syndrome due to 5q35 microdeletions. J. Clin. Endocrinol. Metab. 99:E1361-E1367.

 

7- Pierre-Yves Scarabin
Risque cardiovasculaire chez les femmes ménopausées: les estrogènes en cause

Une étude de cohorte réalisée par une équipe Inserm (UMRS 1018) remet en cause le rôle protecteur des estrogènes vis-à-vis du risque d’accident cardiovasculaire après la ménopause [1]. Une élévation des estrogènes plasmatiques chez des femmes âgées de plus de 65 ans et ne prenant aucun traitement hormonal expose à un risque accru d'évènement artériel ischémique, indépendamment des facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels et notamment de l'obésité. Cette association est beaucoup plus marquée chez les femmes portant le génotype ESR1-rs9340799-AA. Une augmentation du fibrinogène plasmatique et de la génération de thrombine in vitro explique en partie cette relation. Le mécanisme de cet effet génotype-dépendant reste à clarifier mais une hypercoagulabilité peut être impliquée.

[1]    Scarabin-Carré V, Brailly-Tabard S, Ancelin ML, Maubaret C, Guiochon-Mantel A, Canonico M, Scarabin PY 2014. Plasma estrogen levels, estrogen receptor gene variation and ischemic arterial disease in postmenopausal women: the Three-City prospective Cohort Study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 99:E1539-E1546.

 
 8- Véronique Tardy-Guidollet
Prise en charge prénatale de la forme classique de déficit en 21-hydroxylase : des progrès à poursuivre en 2014

La forme classique d’hyperplasie congénitale des surrénales par déficit en 21-hydroxylase entraîne chez la fille une virilisation des organes génitaux externes aux conséquences psychologiques et physiques traumatisantes. Un traitement prénatal par dexaméthasone (DEX) est proposé avec succès depuis 1984 chez les filles mais sa prescription reste hors AMM et des études suédoises sur de petits effectifs ont décelé de possibles effets neurocognitifs chez les enfants non atteints. Afin déjà de ne plus traiter les garçons pour lesquels la DEX est inutile, le laboratoire de diagnostic prénatal du Pr. Yves Morel à Lyon a proposé en 2002 une prise en charge optimisée des grossesses à risque, basée sur la détermination du sexe fœtal sur sérum maternel [1]. Une étude rétrospective récente portant sur une cohorte de 258 fœtus a démontré la sensibilité du test SRY dès 4.5 semaines de gestation [2]. L’efficacité de la DEX chez la fille implique une mise en route avant 6 semaines de gestation avec un suivi étroit des femmes enceintes. Le taux de garçons traités par DEX a diminué avec le temps mais il doit devenir nul grâce à l’optimisation du réseau médical national de prise en charge. Le traitement prénatal doit être réservé aux seules filles à risque après une information éclairée sur les bénéfices / risques. Une étude nationale va démarrer prochainement pour évaluer les éventuels effets de la DEX sur le développement neuropsychologique des enfants traités en France depuis 18 ans.
 

[1]    Morel Y, Tardy V 2008. Déficit en 21-hydroxylase : Conseil génétique, diagnostic et traitement prénatal. Médecine Clinique Endocrinologie & Diabète, n° 32.
[2]    Tardy-Guidollet V, Menassa R, Costa JM, David M†, Bouvattier-Morel C, Baumann C, Houang M, Lorenzini F, Philip N, Odent S, Guichet A, Morel Y 2014. New management strategy of pregnancies at risk of congenital adrenal hyperplasia using fetal sex determination in maternal serum: French cohort of 258 cases (2002–2011), J. Clin. Endocrinol. Metab. 99:1180-1188.

 
 9- Svetlana Uzbekova
Le cumulus: gardien du feu énergétique de l’ovocyte?

L’ovocyte, pour devenir apte à la fécondation et au développement embryonnaire, doit effectuer la maturation méiotique laquelle requiert beaucoup d’énergie. L’ovocyte, en couplage physique et métabolique avec les cellules de cumulus qui l’entourent, peut utiliser différents substrats énergétiques tels que les glucides, les acides aminés et les lipides. L’équipe Biologie Intégrative de l’Ovaire, de l’unité INRA de Physiologie de la Reproduction et des Comportements, vient de montrer que, chez la vache laitière dont le métabolisme lipidique est très sollicité en début de lactation, le cumulus est impliqué dans la régulation du métabolisme des lipides dans l’ovocyte [1], et qu’il existe un lien étroit entre ce métabolisme lipidique dans le cumulus, et la progression méiotique de l’ovocyte [2]. En particulier, l’expression de facteurs clés du métabolisme des acides gras dans le cumulus varie beaucoup au cours de la progression méiotique de l’ovocyte, en parallèle de forts changements de profils lipidiques. En outre, l’inhibition pharmacologique de l’oxydation des acides gras dans le complexe cumulus-ovocyte bloque la progression méiotique en plus de perturber le métabolisme des lipides dans le cumulus et d’affecter leur viabilité. Ce travail montre l’importance du métabolisme lipidique dans le cumulus pour le maintien de l’homéostasie énergétique de l’ovocyte, sa survie et sa maturation.

[1]     Auclair S, Uzbekov R, Elis S, Sanchez L, Kireev I, Lardic L, Dalbies-Tran R, Uzbekova S 2013. Absence of cumulus cells during in vitro maturation affects lipid metabolism in bovine oocytes. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 304:E599-E613.
[2]     Sanchez-Lazo L, Brisard D, Elis S, Maillard V, Uzbekov R, Labas V, Desmarchais A, Papillier P, Monget P, Uzbekova S 2014. Fatty acid synthesis and oxidation in cumulus cells support oocyte maturation in bovine. Mol. Endocrinol. 28:1502-1521.

 
 10- Maria-Christina Zennaro
Le récepteur minéralocorticoïde, histoire de sel, de stress et de metabolisme!

Le récepteur minéralocorticoïde (MR) participe au feedback négatif de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien chez le rongeur. Nos travaux récents dans une population adulte porteuse de mutations perte de fonction hétérozygotes du MR montrent une activation de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, fournissant une preuve génétique de la contribution du MR au feedback négatif de l’axe chez l’homme. Différentes mutations perte de fonction hétérozygotes du gène NR3C2 codant pour le MR sont responsable de la forme rénale du pseudohypoaldostéronisme de type 1 (PHA1), une maladie rare de résistance à l’aldostérone. Nous avons récemment décrit l’histoire naturelle de la maladie dans une cohorte unique de patients, mettant en évidence notamment une persistance de taux élevés d’aldostérone et de rénine à l’âge adulte [1]. Une étude ancillaire nous a permis de démontrer que des mutations délétères du MR sont associées à une élévation du cortisol plasmatique et de l’excrétion urinaire des 24 heures des métabolites du cortisol, et ceci malgré la présence d’un second allèle normal [2]. Cette hypercortisolémie est associée dans le PHA1 avec certains indices d’effets délétères métaboliques, notamment une baisse du HDL-cholestérol et une adiposité centrale.

[1]     Escoubet B, Couffignal C, Laisy JP, Mangin L, Chillon S, Laouenan C, Serfaty JM, Jeunemaitre X, Mentre F, Zennaro MC 2013. Cardiovascular effects of aldosterone: insight from adult carriers of mineralocorticoid receptor mutations. Circul.. Cardiovasc. Gen. 6:381-390.
[2]    Walker BR, Andrew R, Escoubet B, Zennaro MC 2014. BRIEF REPORT: Activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in adults with mineralocorticoid receptor haploinsufficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab. 99:E1592-E1596.

 

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